Fehérjék reaktivitásának és stabilitásának modellezése
A legalapvetőbb biopolimerek, a fehérjék mindössze húszfélé aminosav alkotóelemből állnak össze, szerkezetük és működésük mégis feltűnő sokféleséget mutat. A fehérjék változatosságát tovább növeli bizonyos kofaktorok (pl. fémionok) jelenléte, amelyek jelentősen befolyásolják a biomolekula tulajdonságait.
Elsődleges kutatási területünk a metalloenzimek (elsősorban Hem-enzimek) reaktivitása, bár más kutatócsoportokkal együttműködve egyéb rendszerekkel is foglalkozunk. A fehérjék szerkezetét és működési mechanizmusát többféle számítási módszerrel is felderíthetjük, melyek közül minden esetben az adott kutatás céljával összhangban választjuk ki a legalkalmasabb megközelítést. Leggyakrabban klasszikus erőtér alapú molekuladinamikai szimulációk segítségével gyűjtünk ki fiziológiás körülmények között jellemző fehérjekonformációkat, amelyeken kombinált kvantummechanika-molekulamechanika (QM/MM) számítások futtatásával tanulmányozzuk a rendszer reaktivitását. A közelmúltban kidolgoztunk egy kombinált módszert, amellyel egyszerűen vizsgálható kisméretű gázmolekulák mioglobinhoz való kötődése. Ezenkívül a citokróm P450 enzimek, a peroxiredoxinok, illetve az izopropil-malát dehidrogenáz enzimek különféle reakivitásait valamint ösztrogének bioszintézisét és metabolizmusát kutatjuk.
Publikációk - Fehérjék reaktivitásának és stabilitásának modellezése
A globális energiafogyasztás csaknem 2%-át egyetlen kémiai reakció, a Haber-Bosch ammóniaszintézis emészti fel, amely még napjainkban, több mint egy évszázaddal az eljárás feltalálása után is a légköri nitrogén ipari léptékű hasznosításának egyetlen gazdaságos módja. A Haber-Bosch eljárás energiaigénye az alkalmazott magas hőmérsékletből és nyomásból adódik (400-500 °C, 150-250 bar), tehát az olcsó és környezetbarát alternatív ammóniaszintézis-módszerek kidolgozásakor az elsődleges cél a „közönséges” reakciókörülmények (szobahőmérséklet, légköri nyomás) elérése, vagy legalább megközelítése.
Az utóbbi években egyre több kutatócsoportban a nitrogenáz enzim tanulmányozásában látják a probléma megoldásának kulcsát. Azok az élőlények ugyanis, amelyekben megtalálható a nitrogenáz fehérje, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson is képesek biológiailag hasznosítható vegyületekké alakítani az N2 molekulákat. Az enzim aktív helyének szerkezete alapján „mesterséges nitrogenázok” tervezhetők – a legígéretesebbek ezek közül a trifoszfino-borát, -karbonil vagy –szilil ligandummal körülvett vaskomplexek. Ezek a biomimetikus szerkezetek képesek nitrogént megkötni a környezetükből, és annak ammóniává történő redukcióját proton- és elektronforrásként funkcionáló molekulák jelenlétében, légköri nyomáson katalizálják. Az ilyen próbálkozások azonban még messze állnak az ipari hasznosíthatóságtól, mivel a tapasztalatok szerint a katalizátorok élettartama és szelektivitása rendkívül alacsony; ennek okai viszont még nem teljesen tisztázottak.
Jelen kutatás célja, hogy kvantumkémiai számítások segítségével felderítsük a katalitikus elegyben lejátszódó előreakció (ammóniaképződés) és mellékreakciók (hidrogénképződés, katalizátor deaktiválódása, stb.) mechanizmusait, és ezzel elősegítsük a jelenlegieknél hatékonyabb nitrogenáz-szerű komplexek tervezését, előállítását.
A kutatást Dr. Szilvási Tiborral (The University of Alabama) együttműködve végezzük.
Ezt a kutatást az Emberi Erőforrások Minisztériuma Új Nemzeti Kiválóság Programja támogatja.
Az emlőrák a magyarországi nők körében előforduló egyik leggyakoribb ráktípus: évente mintegy 5000 új megbetegedést és 2000 halálesetet regisztrálnak. A kór főként a menopauzát követően, 45-65 éves nőknél fordul elő. Újabb nagymintás kutatások szerint az ebben a korcsoportban egyre elterjedtebben alkalmazott menopauzális hormonterápia növeli a rák kialakulásának kockázatát, az e mögött álló mechanizmus azonban még nem teljesen tisztázott.
A hormonterápiában gyakran alkalmaznak ún. konjugált ösztrogéneket, melyek az emberi szervezetben természetes módon is előforduló ösztron mellett equin ösztrogéneket (equilint és equilenint) is tartalmaznak. Az említett három vegyület igen hasonló szerkezetű, csupán a szteránváz B gyűrűjének telítettségében különböznek (1, 2, illetve 3 kettős kötés), így az ösztrogén receptorokon is hasonló aktivitást mutatnak. Egyes *in vitro* kísérletek azonban azt sejtetik, hogy a humán és equin ösztrogének mutagenicitása, így rákkeltő hatása jelentősen különbözhet. A hormonterápia kockázatainak pontos felméréséhez elengedhetetlen lenne a szerkezet-hatás összefüggések felállítása. Ezt viszont nagyban megnehezíti, hogy a konjugált ösztrogének egyes komponenseinek hatása, valamint az egyes DNS-károsító reakcióutak kísérletileg nem különíthetőek el; legtöbbször csupán egy makroszkopikus jellemző (pl. mutációk száma) értékelhető ki. A humán és equin ösztrogének különbségeinek részletesebb tanulmányozására az elméleti kémia nyújt lehetőséget.
Kutatásunkban kvantumkémiai számítások és mikrokinetikai modellezés révén vizsgáljuk az ösztrogénekből eredő karcinogenezis lehetséges mechanizmusait: a katekol szerkezetet eredményező ösztrogén-hidroxilációt, a reaktív oxigéngyökök képződésével járó katekol -> kinon oxidációt, valamint a kinon metabolitok és a DNS kölcsönhatását. A számításos kémia eszköztárával választ kaphatunk arra a kérdésre, hogy a fenti folyamatokban a vizsgált humán és equin ösztrogének mutatnak-e olyan szignifikánsan eltérő reaktivitást, amely összefüggésbe hozható a rákkeltő hatással.
A potenciálisan rákkeltő mechanizmusok elméleti kémiai vizsgálata hosszabb távon hozzájárulhat egy kisebb karcinogén kockázatú hormonterápiás protokoll kidolgozásához.
Ezt a kutatást az Innovációs és Technológiai Minisztérium Új Nemzeti Kiválóság Programja támogatja.
A legerősebb intermolekuláris kölcsönhatás, a hidrogénhíd-kötés alapvetően meghatározza a kondenzált fázisú rendszerek tulajdonságait, legyen szó akár vízről vagy más kismolekuláról, akár biomolekulákról (fehérjék, nukleinsavak, szénhidrátok).
A víz különleges tulajdonságai a hidrogénhíd-kötések komplex, folyamatosan átalakuló, három dimenziós hálózatára vezethetők vissza. Kutatócsoportunkban Dr. Bakó Imrével (MTA-TTK) együttműködve vizsgáljuk különféle rendszerek (hidratált fehérjék, víz-metanol és víz-formamid elegyek) hidrogénhíd-hálózatának topológiáját. A molekulák közti kölcsönhatások természetének mélyebb megértését topológiai deskriptorok kiszámításával segítjük elő - ilyen például a hidrogénhidak átlagos száma, a ciklusméret-eloszlás, illetve a hidrogénhíd-hálózat Laplace-mátrixainak karakterisztikája.
Alacsony vegyértékű szilícium- és germániumvegyületek
A szilíciumra és a germániumra általában mint négy vegyértékű elemekre gondolunk, azonban az utóbbi évtizedekben bebizonyosodott, hogy számos olyan vegyület is előállítható, amelyben a központi Si vagy Ge atom a IV. főcsoport elemei esetén megszokott 4 helyett csupán 2 kötést létesít. Az alacsony vegyértékű szilícium- és germániumvegyületek kémiája napjainkban rohamosan fejlődik: annak ellenére, hogy korábban lehetetlennek tartották ezeknek a szerkezeteknek a stabil, eltartható formában történő izolálását, ma már több száz szililént, illetve germilént ismerünk.
Ezeknek az újfajta vegyületeknek a létezése mindazonáltal mindaddig puszta kémiai érdekesség marad, amíg nincs széles körben felhasználható gyakorlati alkalmazásuk. A folyamatban lévő kísérleti alapkutatások két potenciális felhasználási lehetőségre derítettek fényt:
1. A szililének és germilének átmenetifémekkel alkotott komplexei homogén katalizátorként alkalmazhatók szerves kémiai szintézisekben, elsősorban kapcsolási reakciókban. Jelenleg a laboratóriumi és ipari gyakorlatban foszfin (esetleg karbén) ligandumokat alkalmaznak az átmenetifém mellett, azonban feltételezhető, hogy tervezhetők olyan szililén- és germilénalapú ligandumok is, amelyekkel a katalízis hatékonysága (reakciósebesség, élettartam, szelektivitás, stb.) növelhető.
2. Szililén és germilén egységekkel stabilizálhatunk, „csapdába ejthetünk” önmagukban instabil (így jelenleg a gyakorlatban szintetikus célokra használhatatlan) kismolekulákat – ilyen például a foszfinidén (:PH). Ennek révén új típusú szintézisutakkal bővíthetjük a szerves és elemorganikus kémia eszköztárát.
Kutatócsoportunkban elméleti kémiai módszerekkel derítjük fel az alacsony vegyértékű szilícium- és germániumvegyületek stabilizálásának lehetséges módjait, hozzájárulva ezzel újabb szililének, germilének felfedezéséhez. Ezenfelül számításos kémiai eljárásokat dolgozunk ki annak megállapítására, hogy az újonnan előállított vegyületek molekuláris (elektronikus, szterikus) tulajdonságai mennyiben felelnek meg a fenti gyakorlati alkalmazások kritériumainak.
További kutatási területünk a telítetlen szilíciumvegyületek vizsgálata – ezek a szerkezetek a szerves kémia alapját jelentő telítetlen szénvegyületek analógjai, azonban tulajdonságaikról jelenleg jóval kevesebb információ áll a rendelkezésünkre. A benzol szilíciumanalógját, a hexaszilabenzolt például még előállítani sem sikerült – a számításos kémia eszköztárával viszont felderíthetők a hozzá vezető lehetséges szintézisutak.
A kutatást Dr. Veszprémi Tamással (BME, Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék) és Dr. Szilvási Tiborral (University of Alabama) együttműködve végezzük.
Publikációk - Alacsony vegyértékű szilícium- és germániumvegyületek
