Fehérjék reaktivitásának és stabilitásának modellezése

A legalapvetőbb biopolimerek, a fehérjék mindössze húszféle aminosav alkotóelemből állnak össze, szerkezetük és működésük mégis feltűnő sokféleséget mutat. A fehérjék változatosságát tovább növeli bizonyos kofaktorok (pl. fémionok) jelenléte, amelyek jelentősen befolyásolják a biomolekula tulajdonságait.

Elsődleges kutatási területünk a metalloenzimek (elsősorban Hem-enzimek) reaktivitása, bár más kutatócsoportokkal együttműködve egyéb rendszerekkel is foglalkozunk. A fehérjék szerkezetét és működési mechanizmusát többféle számítási módszerrel is felderíthetjük, melyek közül minden esetben az adott kutatás céljával összhangban választjuk ki a legalkalmasabb megközelítést. Leggyakrabban klasszikus erőtéren alapuló molekuladinamikai szimulációk segítségével gyűjtünk ki fiziológiás körülmények között jellemző fehérjekonformációkat, amelyeken kombinált kvantummechanika-molekulamechanika (QM/MM) számítások futtatásával tanulmányozzuk a rendszer reaktivitását. A közelmúltban kidolgoztunk egy kombinált módszert, amellyel egyszerűen vizsgálható kisméretű gázmolekulák mioglobinhoz való kötődése. Ezenkívül a citokróm P450 enzimek, a peroxiredoxinok, illetve az izopropil-malát dehidrogenáz enzimek különféle reakivitásait valamint ösztrogének bioszintézisét és metabolizmusát kutatjuk.

A témában megjelent publikációink:

Quantum chemical calculations support pseudouridine synthase reaction through a glycal intermediate and provide details of the mechanism
Kiss, D.J. ; Oláh, J. ; Tóth, G. ; Menyhárd, D.K. ; Ferenczy, G.G. Theor. Chem. Acc., 2018, 137, 162.
DOI WoS Scopus

First Principles Calculation of the Reaction Rates for Ligand Binding to Myoglobin: The Cases of NO and CO /OPEN ACCESS!/
Lábas, A ; Menyhárd, D.K. ; Harvey, J.N. ; Oláh, J. Chem. Eur. J., 2018, 24, 5350-5358.
DOI PubMed REAL WoS

Combined Docking and Quantum Chemical Study on CYP-mediated Metabolism of Estrogens in Man
Lábas, A. ; Krámos, B. ; Oláh, J. Chem. Res. Toxicol., 2017, 30, 583-594.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

Dual Role of the Active Site Residues of Thermus thermophilus 3-Isopropylmalate Dehydrogenase: Chemical Catalysis and Domain Closure
Gráczer, É. ; Szimler, T. ; Garamszegi, A. ; Konarev, P.V. ; Lábas, A. ; Oláh, J. ; Palló, A. ; Svergun, D.I. ; Merli, A. ; Závodszky, P.; Weiss, M.S.; Vas, M. Biochemistry, 2016, 55, 560-574.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

Glutamate 270 plays an essential role in K+-activation and domain closure of Thermus thermophilus isopropylmalate dehydrogenase /OPEN ACCESS!/
Gráczer, É. ; Palló, A. ; Oláh, J. ; Szimler, T. ; Konarev, P.V. ; Svergun, D.I. ; Merli, A. ; Závodszky, P. ; Weiss, M.S. ; Vas, M. FEBS Letters, 2015, 589, 240-245.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

The mechanism of human aromatase (CYP 19A1) revisited: DFT and QM/MM calculations support a compound I-mediated pathway for the aromatization process
Krámos, B.; Oláh, J. Struct. Chem., 2015, 26, 279-300.
DOI REAL WoS Scopus

Accurate modeling of cation–π interactions in enzymes: a case study on the CDPCho:phosphocholine cytidylyltransferase complex
Lábas, A.; Krámos, B.; Bakó, I.; Oláh, J. Struct. Chem., 2015, 26, 1411-1423.
DOI REAL WoS Scopus

Molecular Mechanism for the Thermo-Sensitive Phenotype of CHO-MT58 Cell Line Harbouring a Mutant CTP:Phosphocholine Cytidylyltransferase /OPEN ACCESS!/
Marton, L. ; Nagy, G.N. ; Ozohanics, O. ; Lábas, A. ; Krámos, B. ; Oláh, J. ; Vékey, K. ; Vértessy, B.G. PLOS One, 2015, 10, e0129632.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

How does the protein environment optimize the thermodynamics of thiol sulfenylation? Insights from model systems to QM/MM calculations on human 2-Cys peroxiredoxin
Oláh, J. ; van Bergen, L. ; De Proft, F. ; Roos, G. J. Biomol. Struct. Dyn., 2015, 33, 584-596.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

Enolization as an Alternative Proton Delivery Pathway in Human Aromatase (P450 19A1)
Krámos, B.; Oláh, J. J. Phys. Chem. B, 2014, 118, 390-405.
DOI WoS Scopus

Structural and energetic basis of isopropylmalate dehydrogenase enzyme catalysis /OPEN ACCESS!/
Palló, A. ; Oláh, J. ; Gráczer, É. ; Merli, A. ; Závodszky, P. ; Weiss, M.S. ; Vas, M. FEBS Journal, 2014, 281, 5063-5076.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

Evolutionary and mechanistic insights into substrate and product accommodation of CTP:phosphocholine cytidylyltransferase from Plasmodium falciparum /OPEN ACCESS!/
Nagy, G.N. ; Marton, L. ; Krámos, B. ; Oláh, J. ; Révész, A. ; Vékey, K. ; Delsuc, F. ; Hunyadi-Gulyas, E. ; Medzihradszky, K.F. ; Lavigne, M.; Vial, H.; Cerdan, L.; Vértessy, B.G. FEBS Journal, 2013, 280, 3132-3148.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

Quantum Mechanical Modeling: A Tool for the Understanding of Enzyme Reactions /OPEN ACCESS!/
Náray-Szabó, G. ; Oláh, J. ; Krámos, B. Biomolecules, 2013, 3, 662-702.
DOI Scopus

Direct Hydride Shift Mechanism and Stereoselectivity of P450nor Confirmed by QM/MM Calculations
Krámos, B. ; Menyhárd, D.K. ; Oláh, J. J. Phys. Chem. B, 2012, 116, 872-885.
DOI WoS Scopus

Does Compound I Vary Significantly between Isoforms of Cytochrome P450? /OPEN ACCESS!/
Lonsdale, R. ; Oláh, J. ; Harvey, J.N. ; Mulholland, A.J. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 15464-15474.
DOI WoS Scopus

Understanding the determinants of selectivity in drug metabolism through modeling of dextromethorphan oxidation by cytochrome P450 /OPEN ACCESS!/
Oláh, J. ; Mulholland, A.J. ; Harvey, J.N. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 6050-6055.
DOI WoS Scopus

Biomimetikus nitrogénfixálás

A globális energiafogyasztás csaknem 2%-át egyetlen kémiai reakció, a Haber-Bosch ammóniaszintézis emészti fel, amely még napjainkban, több mint egy évszázaddal az eljárás feltalálása után is a légköri nitrogén ipari léptékű hasznosításának egyetlen gazdaságos módja. A Haber-Bosch eljárás energiaigénye az alkalmazott magas hőmérsékletből és nyomásból adódik (400-500 °C, 150-250 bar), tehát az olcsó és környezetbarát alternatív ammóniaszintézis-módszerek kidolgozásakor az elsődleges cél a „közönséges” reakciókörülmények (szobahőmérséklet, légköri nyomás) elérése, vagy legalább megközelítése.

Az utóbbi években egyre több kutatócsoportban a nitrogenáz enzim tanulmányozásában látják a probléma megoldásának kulcsát. Azok az élőlények ugyanis, amelyekben megtalálható a nitrogenáz fehérje, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson is képesek biológiailag hasznosítható vegyületekké alakítani az N2 molekulákat. Az enzim aktív helyének szerkezete alapján „mesterséges nitrogenázok” tervezhetők – a legígéretesebbek ezek közül a trifoszfino-borát, -karbonil vagy –szilil ligandummal körülvett vaskomplexek. Ezek a biomimetikus szerkezetek képesek nitrogént megkötni a környezetükből, és annak ammóniává történő redukcióját proton- és elektronforrásként funkcionáló molekulák jelenlétében, légköri nyomáson katalizálják. Az ilyen próbálkozások azonban még messze állnak az ipari hasznosíthatóságtól, mivel a tapasztalatok szerint a katalizátorok élettartama és szelektivitása rendkívül alacsony; ennek okai viszont még nem teljesen tisztázottak.

Jelen kutatás célja, hogy kvantumkémiai számítások segítségével felderítsük a katalitikus elegyben lejátszódó főreakció (ammóniaképződés) és mellékreakciók (hidrogénképződés, katalizátor deaktiválódása, stb.) mechanizmusait, és ezzel elősegítsük a jelenlegieknél hatékonyabb nitrogenáz-szerű komplexek tervezését, előállítását.

A kutatást Dr. Szilvási Tiborral (University of Wisconsin-Madison) együttműködve végezzük.

Ezt a kutatást az Emberi Erőforrások Minisztériuma Új Nemzeti Kiválóság Programja támogatja.

A témában megjelent publikációink:

Exploring Hydrogen Evolution Accompanying Nitrogen Reduction on Biomimetic Nitrogenase Analogs: Can Fe-NxHy Intermediates Be Active Under Turnover Conditions?
Benedek, Z. ; Papp, M. ; Oláh, J. ; Szilvási, T. Inorg. Chem., 2019, 58, 7969-7977.
DOI PubMed

Identifying the Rate-Limiting Elementary Steps of Nitrogen Fixation with Single-Site Fe Model Complexes /OPEN ACCESS!/
Benedek, Z. ; Papp, M. ; Oláh, J. ; Szilvási, T. Inorg. Chem., 2018, 57, 8499-8508.
DOI PubMed REAL WoS Scopus

Alacsony vegyértékű szilícium- és germániumvegyületek

A szilíciumra és a germániumra általában mint négy vegyértékű elemekre gondolunk, azonban az utóbbi évtizedekben bebizonyosodott, hogy számos olyan vegyület is előállítható, amelyben a központi Si vagy Ge atom a IV. főcsoport elemei esetén megszokott 4 helyett csupán 2 kötést létesít. Az alacsony vegyértékű szilícium- és germániumvegyületek kémiája napjainkban rohamosan fejlődik: annak ellenére, hogy korábban lehetetlennek tartották ezeknek a szerkezeteknek a stabil, eltartható formában történő izolálását, ma már több száz szililént, illetve germilént ismerünk.

Ezeknek az újfajta vegyületeknek a létezése mindazonáltal mindaddig puszta kémiai érdekesség marad, amíg nincs széles körben felhasználható gyakorlati alkalmazásuk. A folyamatban lévő kísérleti alapkutatások két potenciális felhasználási lehetőségre derítettek fényt:

1. A szililének és germilének átmenetifémekkel alkotott komplexei homogén katalizátorként alkalmazhatók szerves kémiai szintézisekben, elsősorban kapcsolási reakciókban. Jelenleg a laboratóriumi és ipari gyakorlatban foszfin (esetleg karbén) ligandumokat alkalmaznak az átmenetifém mellett, azonban feltételezhető, hogy tervezhetők olyan szililén- és germilénalapú ligandumok is, amelyekkel a katalízis hatékonysága (reakciósebesség, élettartam, szelektivitás, stb.) növelhető.

2. Szililén és germilén egységekkel stabilizálhatunk, „csapdába ejthetünk” önmagukban instabil (így jelenleg a gyakorlatban szintetikus célokra használhatatlan) kismolekulákat – ilyen például a foszfinidén (:PH). Ennek révén új típusú szintézisutakkal bővíthetjük a szerves és elemorganikus kémia eszköztárát.

Kutatócsoportunkban elméleti kémiai módszerekkel derítjük fel az alacsony vegyértékű szilícium- és germániumvegyületek stabilizálásának lehetséges módjait, hozzájárulva ezzel újabb szililének, germilének felfedezéséhez. Ezenfelül számításos kémiai eljárásokat dolgozunk ki annak megállapítására, hogy az újonnan előállított vegyületek molekuláris (elekrtonikus, sztérikus) tulajdonságai mennyiben felelnek meg a fenti gyakorlati alkalmazások kritériumainak.

További kutatási területünk a telítetlen szilíciumvegyületek vizsgálata – ezek a szerkezetek a szerves kémia alapját jelentő telítetlen szénvegyületek analógjai, azonban tulajdonságaikról jelenleg jóval kevesebb információ áll a rendelkezésünkre. A benzol szilíciumanalógját, a hexaszilabenzolt például még előállítani sem sikerült – a számításos kémia eszköztárával viszont felderíthetők a hozzá vezető lehetséges szintézisutak.

A kutatást Dr. Veszprémi Tamással (BME, Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék) és Dr. Szilvási Tiborral (University of Wisconsin-Madison) együttműködve végezzük.

A témában megjelent publikációink:

Theoretical Evidence for the Utilization of Low-Valent Main-Group Complexes as Rare-Synthon Equivalents
Benedek, Z.; Orbán, B.; Szilvási, T. Chem. Eur. J., 2017, 23, 17908-17914.
DOI PubMed

Theoretical Assessment of Low-Valent Germanium Compounds as Transition Metal Ligands: Can They Be Better than Phosphines or NHCs?
Benedek, Z.; Szilvási, T. Organometallics, 2017, 36, 1591-1600.
DOI

Can low-valent silicon compounds be better transition metal ligands than phosphines and NHCs? /OPEN ACCESS!/
Benedek, Z.; Szilvási, T. RSC Adv., 2015, 5, 5077-5086.
DOI

Molecular tailoring: a possible synthetic route to hexasilabenzene
Benedek, Z.; Szilvási, T.; Veszprémi, T. Dalton Trans., 2014, 43, 1184-1190.
DOI PubMed

Combining the chemistries of silylene and sulfur-nitrogen compounds - SiS2N2 and related systems
Oláh, J. ; Veszprémi, T. ; Woollins, J.D. ; Blockhuys, F. Dalton Trans., 2010, 39, 3256-3263.
DOI WoS Scopus

Nucleophilicity and electrophilicity of silylenes from a molecular electrostatic potential and dual descriptor perspectives
Correa, J.V. ; Jaque, P. ; Oláh, J. ; Toro-Labbe, A. ; Geerlings, P. Chem. Phys. Lett., 2009, 470, 180-186.
DOI WoS Scopus

Mechanism of water addition to silatriafulvenes and silapentafulvenes
Oláh, J. ; Veszprémi, T. Organometallics, 2008, 27, 2723-2729.
DOI WoS Scopus

Silylenes: A unified picture of their stability, acid-base and spin properties, nucleophilicity, and electrophilicity via computational and conceptual density functional theory
Oláh, J. ; Veszprémi, T. ; De Proft, F. ; Geerlings, P. J. Phys. Chem. A, 2007, 111, 10815-10823.
DOI WoS Scopus

Relationship between electrophilicity and spin-philicity of divalent and monovalent species of group 14 and 15 elements
Oláh, J. ; De Proft, F. ; Veszprémi, T. ; Geerlings, P. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2006, 771, 135-140.
DOI WoS Scopus

Hard-soft acid-base interactions of silylenes and germylenes
Oláh, J. ; De Proft, F. ; Veszprémi, T. ; Geerlings, P. J. Phys. Chem. A, 2005, 109, 1608-1615.
DOI WoS Scopus

Spin-philicity and spin-donicity of substituted carbenes, silylenes, germylenes, and stannylenes
Oláh, J. ; De Proft, F. ; Veszprémi, T. ; Geerlings, P.J. Phys. Chem. A, 2004, 108, 490-499.
DOI WoS Scopus

Relationship between stability and dimerization ability of silylenes
Oláh, J. ; Veszprémi, T. J. Organomet. Chem., 2003, 686, 112-117.
DOI WoS Scopus

Hidrogénhíd-hálózatok szerkezete

A legerősebb intermolekuláris kölcsönhatás, a hidrogénhíd-kötés alapvetően meghatározza a kondenzált fázisú rendszerek tulajdonságait, legyen szó akár vízről vagy más kismolekuláról, akár biomolekulákról (fehérjék, nukleinsavak, szénhidrátok).

A víz különleges tulajdonságai a hidrogénhíd-kötések komplex, folyamatosan átalakuló, három dimenziós hálózatára vezethetők vissza. Kutatócsoportunkban Dr. Bakó Imrével (MTA-TTK) együttműködve vizsgáljuk különféle rendszerek (hidratált fehérjék, víz-metanol és víz-formamid elegyek) hidrogénhíd-hálózatának topológiáját. A molekulák közti kölcsönhatások természetének mélyebb megértését topológiai deszkriptorok kiszámításával segítjük elő - ilyen például a hidrogénhidak átlagos száma, a ciklusméret-eloszlás, illetve a hidrogénhíd-hálózat Laplace-mátrixainak karakterisztikája.

A témában megjelent publikációink:

How can we detect hydrogen bond local cooperativity in liquid water: A simulation study
Bakó, I. ; Lábas, A. ; Hermansson, K. ; Oláh, J. J. Mol. Liq., 2017, 245, 140-146.
DOI REAL WoS Scopus

Hydration sphere structure of proteins: A theoretical study
Lábas, A. ; Bakó, I. ; Oláh, J. J. Mol. Liq., 2017, 238, 462-469.
DOI REAL WoS Scopus

Water-Formamide Mixtures: Topology of the Hydrogen-Bonded Network
Bakó, I. ; Oláh, J. ; Lábas, A. ; Bálint, S. ; Pusztai, L. ; Funel, M.C.B. J. Mol. Liq., 2017, 228, 25-31.
DOI REAL WoS Scopus

Hydrogen bond network topology in liquid water and methanol: a graph theory approach /OPEN ACCESS!/
Bakó, I. ; Bencsura, Á. ; Hermannson, K. ; Bálint, S. ; Grósz, T. ; Chihaia, V. ; Oláh, J. Phys. Chem. Chem. Phys., 2013, 15, 15163-15171.
DOI PubMed REAL WoS Scopus